Indução de um torpor

Nature Metabolism volume 5, páginas 789–803 (2023) Cite este artigo

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O torpor é um estado de conservação de energia no qual os animais diminuem drasticamente sua taxa metabólica e temperatura corporal para sobreviver a condições ambientais adversas. Aqui, relatamos a indução não invasiva, precisa e segura de um estado hipotérmico e hipometabólico tipo torpor em roedores por estimulação ultrassônica transcraniana remota na área pré-óptica (POA) do hipotálamo. Alcançamos um estado de torpor de longa duração (> 24 h) em camundongos por meio de controle de feedback em circuito fechado de estimulação por ultrassom com detecção automatizada da temperatura corporal. A hipotermia e o hipometabolismo induzidos por ultrassom (UIH) são desencadeados pela ativação dos neurônios POA, envolvem o hipotálamo dorsomedial como uma região cerebral a jusante e subsequente inibição do tecido adiposo marrom termogênico. O sequenciamento de RNA de núcleo único de neurônios POA revela TRPM2 como um canal iônico sensível a ultrassom, cujo knockdown suprime a UIH. Também demonstramos que a HUI é viável em um animal não torpido, o rato. Nossos achados estabelecem a HUI como uma tecnologia promissora para a indução não invasiva e segura de um estado de torpor.

O torpor, como a hibernação, é um estado fisiológico no qual os mamíferos suprimem ativamente o metabolismo, reduzem a temperatura corporal e desaceleram outros processos vitais para conservar energia e sobreviver a condições fatais e temperaturas ambientais frias1. O conceito de induzir hipotermia semelhante ao torpor e hipometabolismo por meios artificiais foi inicialmente proposto em 1960 como uma solução biomédica para reduzir o consumo de energia durante voos espaciais tripulados de longa duração2,3. A hipotermia semelhante ao torpor e o hipometabolismo também podem aumentar a probabilidade de sobrevivência de pacientes em condições de risco de vida (por exemplo, ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral) ao retardar o metabolismo e a progressão da doença4.

A indução não invasiva e segura de um estado semelhante ao torpor foi considerada ficção científica restrita a filmes e romances5,6. Apesar de várias décadas de pesquisa, ainda não foi alcançado. O conceito original propunha que a hibernação é regulada por substâncias sanguíneas endógenas7 e grandes esforços foram dedicados à busca de substâncias endógenas que induzam um estado semelhante ao torpor através da supressão sistêmica do metabolismo8,9. Acredita-se agora que o torpor é controlado pelo sistema nervoso central (SNC) para coordenar com precisão numerosas funções10,11,12. Foi relatado que a injeção intracraniana direta de agentes farmacêuticos direcionados às vias do SNC induziu um estado hipotérmico profundo semelhante ao torpor natural13,14. Recentes estudos inovadores identificaram várias populações neuronais no hipotálamo POA que regulam o torpor e a hibernação em roedores11,12,15. A engenharia genética dessas populações neuronais para manipulação optogenética e quimiogenética obteve características comportamentais e fisiológicas críticas de torpor/hibernação em camundongos11,12,15. Embora esses avanços tecnológicos na indução de um estado de torpor sejam promissores, essas abordagens requerem intervenção cirúrgica ou engenharia genética, limitando a ampla aplicação dessas abordagens e a tradução para humanos.

O ultrassom é a única forma de energia disponível que pode penetrar de forma não invasiva no crânio e focalizar qualquer local dentro do cérebro com precisão milimétrica e sem radiação ionizante16,17. Esses recursos, juntamente com sua segurança, portabilidade e baixo custo, tornaram o ultrassom uma tecnologia promissora para neuromodulação em pequenos animais18,19, primatas não humanos20,21 e humanos16,22, embora seu mecanismo permaneça indefinido. Aqui, relatamos a indução não invasiva, precisa e segura de um estado semelhante ao torpor em camundongos por meio de estimulação ultrassônica remota no POA (Fig. 1a). Descobrimos que esta UIH estava associada à ativação ultrassônica do canal iônico TRPM2 expresso em neurônios POA associados ao torpor. Descobrimos o potencial envolvimento do hipotálamo dorsomedial como uma região cerebral a jusante e do tecido adiposo marrom como tecido efetor na regulação da HUI. Também demonstramos que a estimulação ultrassônica na POA induziu com sucesso a hipotermia em ratos, um animal não torpido.